Тирозин киназа

Шта је тирозин киназа?

Тирозин киназа је специфична група ензима која се са биохемијског становишта функционално додељују протеинским киназама. Протеин киназе реверзибилно преносе (могућност реверзне реакције) фосфатне групе у ОХ групу (хидроксилну групу) аминокиселине тирозин. Фосфатна група се преноси у хидроксилну групу тирозина другог протеина.

Кроз ову описану реверзибилну фосфорилацију, тирозин киназе могу пресудно утицати на активност протеина и стога играју важну улогу у путовима трансдукције сигнала. Нарочито терапеутски, попут У онкологији се функција тирозинских киназа користи као мета за лекове.

Задатак и функција

Тирозин киназе морају се прво поделити на тирозин киназе везане за мембрану и које нису везане за мембрану како би се разумело како оне функционишу.
Тирозин киназе везане за мембрану могу имати сопствену активност протеина киназе, при чему се функција киназе активира као део рецептора у ћелијској мембрани. Иначе, тирозин киназе везане на мембрану могу се функционално повезати са рецепторским комплексом, али не могу бити директно локализоване у њему. Овде тирозин киназа и рецептор стварају везу преко које се одређени сигнал преноси на киназу преко рецептора.

У случају тирозин киназе која није везана за мембрану, то се налази у цитоплазми или у језгру ћелије. Могу се именовати различити примери тирозин киназа у зависности од структуралног дизајна са припадајућом функцијом. Примери тирозин киназа везаних за мембрану су рецептор за инсулин, ЕГФ рецептор, НГФ рецептор или ПДГФ рецептор. Ово показује да сигналне каскаде уз помоћ тирозин киназа представљају виталне процесе у људском телу.
Ослобађање инсулина из панкреаса у вези са оброком регулисано је путем инсулинског рецептора. ЕГФ рецептор има специфична места везивања за неколико лиганда, међу којима ваља поменути ЕГФ или ТНФ-алфа. Као протеин лиганд, ЕГФ (епидермални фактор раста) преузима изванредну улогу као фактор раста (ћелијска пролиферација и диференцијација). ТНФ-алфа је, са друге стране, један од најјачих маркера за подстицање упале у људском телу и игра важну улогу у дијагностицирању упале.
ПДГФ је са своје стране фактор раста који ослобађају тромбоцити (крвни тромбоцити) који индукује затварање рана и, према тренутним истраживањима, такође доприноси развоју плућне хипертензије.
Примери тирозин киназа које нису везане за мембрану су АБЛ1 и Јанус киназе.

У принципу, сигнална каскада са одређеним информацијама увек се одвија на исти стереотипни начин у случају тирозин киназе. Прво, погодни лиганд мора да се веже за рецептор, који се обично налази на површини ћелија. Ова веза се обично успоставља преко конгруентне структуре протеина лиганда и рецептора (закључавање и кључни принцип) или везањем на одређене хемијске групе рецептора (фосфатне, сулфатне групе, итд.). Веза мења структуру протеина рецептора. У случају тирозин киназа, рецептор формира хомодимере (две идентичне протеинске подјединице) или хетеродимере (две различите подјединице протеина). Ова такозвана димеризација може довести до активирања тирозин киназа које су, као што је већ поменуто, смештене директно у рецептору или на цитоплазматској страни (усмерену према унутрашњости ћелије) рецептора.

Активација повезује хидроксилне групе тирозинских остатака рецептора са фосфатним групама (фосфорилација). Ова фосфорилација ствара места препознавања интрацелуларно локализованих протеина који се могу на њих после везати. То раде кроз одређене секвенце (СХ2 домене). После везивања за фосфатне групе, у комплексу језгра ћелије активирају се високо сложене каскаде сигнала, што заузврат доводи до фосфорилације.

Треба напоменути да се на активност протеина може у оба смера утицати фосфорилацијом тирозин киназама. С једне стране се могу активирати, с друге стране се могу и деактивирати. Може се видети да неравнотежа активности тирозин киназе може довести до превелике стимулације процеса повезаних са фактором раста, што на крају омогућава ћелијама да се множе и дедиференцирају (губитак ћелијског генетског материјала). Ово су класични процеси развоја тумора.
Неисправни регулаторни механизми тирозин киназа такође играју одлучујућу улогу у развоју дијабетес мелитуса (инзулински рецептор), артериосклерозе, плућне хипертензије, неких облика леукемије (нарочито ЦМЛ) или не-ситног ћелијског карцинома плућа (НСЦЛЦ).

Сазнајте све о овој теми овде: Туморске болести.

Шта је рецептор за тирозин киназу?

Рецептор тирозин киназе је рецептор заснован на мембрани, односно рецептор усидрен у ћелијској мембрани, а структурно је то рецептор са трансмембранским комплексом. То значи да се рецептор провлачи кроз целокупну ћелијску мембрану и такође има ван- и унутарћелијску страну.
На ванћелијској страни, алфа подјединица, специфични лиганд се веже за рецептор, док се каталитички центар рецептора налази на интраћелијској страни, ß-подјединици. Каталитички центар представља активно подручје ензима, где се одвијају специфичне реакције.
Као што је већ поменуто, структура рецептора се обично састоји од две протеинске подјединице (димера).

Уз рецептор за инсулин, нпр. две алфа подјединице вежу инсулин лиганд. После везивања лиганда, фосфатне групе (тзв. Фосфорилација) се везују за специфичне остатке тирозина (хидроксилне групе). Ово је генерисало активност тирозин киназе рецептора.У даљем тексту, даљњи супстратни протеини (нпр. Ензими или цитокини) унутар ћелије могу се активирати или инактивирати обновљеном фосфорилацијом и на тај начин утицати на ћелијску пролиферацију и диференцијацију.

Шта је инхибитор тирозин киназе?

Такозвани инхибитори тирозин киназе (такође: инхибитори тирозин киназе) релативно су нови лекови који се могу користити за специфично лечење дефектне активности тирозин киназе. Додељени су лековима за хемотерапију и потичу из њих крајем деведесетих и почетком 2000-их. Они се могу сврстати у различите генерације и користе се у лечењу злоћудних болести.

Функционално, специфични процеси могу се спречити неуравнотеженим активностима тирозин киназе. Овде су у принципу могућа четири различита механизма деловања. Поред надметања са АТП-ом, могуће је и везање за фосфорилирајућу јединицу рецептора, на супстрат или алостерично изван активног центра. Дејство инхибитора тирозин киназе је изазвано везањем за ЕГФ рецептор и последичном инхибицијом ензимске активности тирозин киназа.

У медицинској историји откриће активног састојка иматиниба као инхибитора тирозин киназе постигло је изванредну позицију. Специфично се користи код хроничне мијелоидне леукемије (ЦМЛ), где сузбија активност тирозин киназе која се патолошки ствара фузијом хромозома (Пхиладелпхиа хромозом фузијом хромозома 9 и 22).
Последњих година развијено је још неколико инхибитора тирозин киназе. Тренутно постојећа друга генерација садржи десетак инхибитора тирозин киназе.

Прочитајте више о овој теми овде:

• Циљана хемотерапија са инхибиторима тирозин киназе
• Хронична мијелоидна леукемија.

За које индикације се користе?

Инхибитори тирозин киназе користе се за разне малигне болести. Иматиниб се користи нарочито код хроничне мијелоидне леукемије. Остале могуће употребе су не-ситноћелијски карцином плућа (НСЦЛЦ), рак дојке и рак дебелог црева.

Због врло селективног механизма напада инхибитора тирозин киназе, они се обично боље подносе од класичних хемотерапијских лекова. Ипак, овде се очекују и нуспојаве.

Сазнајте више о: Рак плућа.