Тирозин киназа

Шта је тирозин киназа?

Тирозин киназа је специфична група ензима који су функционално додељени протеин киназама са биохемијске тачке гледишта. Протеинске киназе реверзибилно преносе (могућност обрнуте реакције) фосфатне групе у ОХ групу (хидроксилна група) аминокиселине тирозин. Фосфатна група се преноси у хидроксилну групу тирозина другог протеина.

Кроз ову описану реверзибилну фосфорилацију, тирозин киназе могу пресудно утицати на активност протеина и стога играју важну улогу у путевима трансдукције сигнала. Нарочито терапеутски, на пример у онкологији, функција тирозин киназа се користи као мета за лекове.

Задатак и функција

Тирозин киназе се прво морају поделити на тирозин киназе везане за мембрану и оне које нису везане за мембрану да би се разумело како функционишу.
Мембрански везане тирозин киназе могу имати сопствену активност протеин киназе, при чему се функција киназе активира као део рецепторског комплекса на ћелијској мембрани.Иначе, тирозин киназе повезане са мембраном могу бити функционално повезане са рецепторским комплексом, али не могу бити директно локализоване у њему. Тирозин киназа и рецептор стварају везу преко које се одређени сигнал преко рецептора преноси на киназу.

У случају тирозин киназе која није везана за мембрану, ово је или у цитоплазми или у језгру ћелије. Могу се именовати различити примери тирозин киназа у зависности од структурног дизајна са придруженом функцијом. Примери тирозин киназа везаних за мембрану су рецептор за инсулин, ЕГФ рецептор, НГФ рецептор или ПДГФ рецептор. То показује да су каскаде сигнала уз помоћ тирозин киназа витални процеси у људском телу.
Отпуштање инсулина из панкреаса у вези са оброком регулише се путем рецептора инсулина. ЕГФ рецептор има специфична места везивања за неколико лиганда, међу којима су вредни помена ЕГФ или ТНФ-алфа. Као протеински лиганд, ЕГФ (епидермални фактор раста) преузима изванредну улогу фактора раста (пролиферација и диференцијација ћелија). ТНФ-алфа је, с друге стране, један од најмоћнијих инфламаторних маркера у људском телу и игра важну дијагностичку улогу у дијагнози упале.
ПДГФ је пак фактор раста који ослобађају тромбоцити (крвне плочице), што доводи до затварања ране и, према тренутним истраживањима, такође доприноси развоју плућне хипертензије.
Примери тирозин киназа које нису везане за мембрану су АБЛ1 и Јанус киназе.

У принципу, каскада сигнала са одређеним информацијама увек се одвија на исти стереотипни начин у случају тирозин киназе. Прво, погодан лиганд мора да се веже за рецептор, који се обично налази на површини ћелија. Ова веза се обично успоставља помоћу подударне протеинске структуре лиганда и рецептора (принцип закључавања и кључа) или везивањем за одређене хемијске групе рецептора (фосфати, сулфатне групе, итд.). Веза мења структуру протеина рецептора. Посебно у случају тирозин киназа, рецептор формира хомодимере (две идентичне протеинске подјединице) или хетеродимере (две различите протеинске подјединице). Ова такозвана димеризација може довести до активације тирозин киназа које су, као што је већ горе поменуто, смештене директно у рецептору или на цитоплазматској страни (усмерене ка унутрашњости ћелије) рецептора.

Активација повезује хидроксилне групе тирозинских остатака рецептора са фосфатним групама (фосфорилација). Ова фосфорилација ствара места препознавања за унутарћелијски локализоване протеине који се накнадно могу везати за њих. То раде путем одређених секвенци (СХ2 домени). Након везивања за фосфатне групе, у ћелијском језгру се покрећу изузетно сложене каскаде сигнала, што заузврат доводи до фосфорилације.

Треба напоменути да се на активност протеина може утицати у оба смера путем фосфорилације тирозин киназама. С једне стране, оне се могу активирати, али с друге стране могу и деактивирати. Може се видети да неравнотежа активности тирозин киназе може довести до прекомерне стимулације процеса повезаних са факторима раста, што на крају омогућава телесним ћелијама да се множе и дедиференцирају (губитак ћелијског генетског материјала). То су класични процеси развоја тумора.
Неисправни регулаторни механизми тирозин киназа такође играју одлучујућу улогу у развоју дијабетес мелитуса (рецептора инсулина), артериосклерозе, плућне хипертензије, одређених облика леукемије (посебно ЦМЛ) или карцинома плућа недробноћелијске целине (НСЦЛЦ).

Овде сазнајте све о теми: Болести тумора.

Шта је рецептор за тирозин киназу?

Рецептор тирозин киназе је рецептор заснован на мембрани, односно рецептор усидрен у ћелијској мембрани, а структурно је ово рецептор са трансмембранским комплексом. То значи да се рецептор провлачи кроз целу мембрану ћелије и такође има ван- и унутарћелијску страну.
Специфични лиганд се везује за рецептор на ванћелијској страни, алфа подјединица, док се каталитички центар рецептора налази на унутарћелијској страни, β подјединици. Каталитички центар представља активно подручје ензима, где се одвијају специфичне реакције.
Као што је већ горе поменуто, структура рецептора се обично састоји од две протеинске подјединице (димера).

На пример, у случају рецептора за инсулин, две алфа подјединице везују се за лиганд инсулина. Након везивања лиганда, фосфатне групе (тзв. Фосфорилација) везане су за специфичне тирозинске остатке (хидроксилне групе). Ово је генерисало активност тирозин киназе рецептора. У даљем тексту, даљи супстратни протеини (нпр. Ензими или цитокини) унутар ћелије могу се активирати или инактивирати обновљеном фосфорилацијом, утичући тако на пролиферацију и диференцијацију ћелија.

Шта је инхибитор тирозин киназе?

Такозвани инхибитори тирозин киназе (такође: инхибитори тирозин киназе) су релативно нови лекови који се могу користити за специфично лечење оштећене активности тирозин киназе. Класификовани су као хемотерапеутски агенси и воде порекло крајем 1990-их и почетком 2000-их. Могу се класификовати у различите генерације и користе се у лечењу малигних болести.

Функционално, специфични процеси могу се спречити неуравнотеженим активностима тирозин киназе. Овде су у принципу могућа четири различита механизма деловања. Поред надметања са АТП, могуће је и везивање за фосфорилирајућу јединицу рецептора, за супстрат или алостерично изван активног центра. Ефекат инхибитора тирозин киназе покреће се везивањем за ЕГФ рецептор и накнадном инхибицијом ензимске активности тирозин киназа.

У погледу историје болести, откриће активног састојка иматиниба као инхибитора тирозин киназе постигло је изванредан положај. Користи се посебно за хроничну мијелоичну леукемију (ЦМЛ), где сузбија активност тирозин киназе која је патолошки створена фузијом хромозома (хромозом Филаделфија фузијом хромозома 9 и 22).
Неколико других инхибитора тирозин киназе је развијено последњих година. Тренутно постојећа друга генерација садржи око десет инхибитора тирозин киназе.

Прочитајте више о теми овде:

• Циљана хемотерапија инхибиторима тирозин киназе
• Хронична мијелоична леукемија.

За које индикације се користе?

Инхибитори тирозин киназе користе се за разне малигне болести. Иматиниб се нарочито користи код хроничне мијелоичне леукемије. Друга могућа употреба су карцином плућа (НСЦЛЦ), карцином дојке и рак дебелог црева.

Због врло селективног механизма напада инхибитора тирозин киназе, они се обично боље подносе од конвенционалних хемотерапеутских средстава. Ипак, овде се такође могу детаљно очекивати нежељени ефекти.

Сазнајте више о: Рак плућа.